肥胖一直是大家密切關注的重要議題，世界衛生組織估計，每年有280萬人死於超重或肥胖症。世界肥胖聯盟（World Obesity Federation）最新報告顯示，若不採取任何預防、治療等幹預措施，在2035年，世界將會有超過一半的人口超重或肥胖。

減肥方式多樣，如行爲幹預、藥物治療和減肥手術。所有減肥方式的效果均存在一定個體差異性，長期保持穩定減重效果仍具有不小的挑战。現有的減肥方式中，減肥手術效果最爲顯著，平均減重可達約30%，但存在嚴格手術適應證、手術風險等不確定因素；鍛煉、控制飲食等方式需要患者持之以恆地努力，通常患者依從性較差；減肥藥（特別是新型口服減肥藥）因便捷、減重效果也不錯而倍受患者關注。

目前，基於科學上對於肥胖相關代謝機制的認識，減肥藥物針對的靶標有葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）、胰高血糖素（GCG）、神經肽Y5受體（NPY5R）、苦味受體（TAS2R）等，其中靶向GIP、GLP-1、GCG的療法研發進展較快，GLP-1具有促進胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用，GCG參與血糖和能量調節，而GIP在高血糖時增加胰島素分泌，在低血糖時則刺激胰高血糖素的釋放。《醫學新視點》爲您盤點現下熱門新型口服減肥藥，以饗讀者。

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單一受體激動劑

GLP-1具有促進胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用，可以通過增強飽腹感、延緩胃排空，從而降低體重。以下主要介紹GLP-1受體激動劑。

司美格魯肽（semaglutide）

2019年，司美格魯肽口服片劑獲FDA批准適應證爲治療2型糖尿病，並於2022年在中國申報上市。不過，司美格魯肽口服片劑尚未獲批用於治療肥胖症，預計2023年在美國與歐洲完成相關的監管申請。

發表於《柳葉刀》（The Lancet）的網頁鏈接{OASIS 1試驗}結果顯示，每日一次50 mg司美格魯肽口服治療可使超重或肥胖症成人（未伴有2型糖尿病）體重大幅度下降（治療68周平均下降15.1%）。同樣發表於The Lancet的網頁鏈接{PIONEER PLUS試驗}顯示，對於接受穩定劑量1至3種口服降糖藥治療後血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者而言，相較於目前獲批的口服治療劑量（14 mg；每日一次），25 mg和50 mg劑量組有更大比例的患者達到HbA1c<7.0%的降糖目標（25 mg和50 mg劑量組達到該目標的患者比例分別爲51%和63%，而14 mg劑量組爲39%）。不僅如此，與14 mg劑量組相比，25 mg和50 mg劑量組臨牀相關體重減輕至少5%或10%的患者比例也明顯更高。

Orforglipron

Orforglipron是一種每日一次的口服、非肽類GLP-1受體小分子激動劑。2023年6月28日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網顯示，1類新藥orforglipron膠囊獲批臨牀，擬开發適應證爲減重。

發表在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上的2期試驗結果顯示，在接受不同劑量orforglipron（每日一次）治療的超重、肥胖症且伴有至少一種體重相關合並症的患者（未伴有糖尿病）中，有46%~75%患者在第36周時體重至少減輕10%，而接受安慰劑治療的患者，減輕相應體重的比例僅爲9%。

發表在The Lancet上的研究顯示，在給藥第26周時，orforglipron組（45 mg，每日一次）2型糖尿病患者的體重平均降低10.1 kg，而安慰劑組和活性對照藥物組（dulaglutide 1.5 mg，每周一次皮下給藥）。患者體重平均降低2.2 kg和3.9 kg。

Danuglipron

Danuglipron是一種在研小分子GLP-1受體激動劑，與大分子GLP-1類似物不同的是，它的服用更爲簡便，且不受食物或者服用時間的限制。JAMA Network Open重磅發表的“首個口服小分子GLP-1受體激動劑的2期臨牀數據”結果顯示，所有danuglipron劑量組（每日2次）2型糖尿病患者第16周時的糖化血紅蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FPG）水平均較基线時顯著更低。具體而言，不同danuglipron劑量組患者HbA1c較基线時的平均差異值範圍爲0.49%~1.18%，而安慰劑組患者爲0.02%；不同danuglipron劑量組患者FGP較基线時的平均差異值範圍爲14.12 mg/dL~33.24 mg/dL。

相較於安慰劑組，第16周時80 mg劑量組和120 mg劑量組患者體重也顯著更低，兩組患者與安慰劑組患者體重的平均差異值分別達到了2.04 kg和4.17 kg。

Lotiglipron

Lotiglipron是每日1次口服的下一代小分子GLP-1受體激動劑，擬开發用以治療2型糖尿病與肥胖症。此前公布的1b期臨牀試驗結果顯示，在2型糖尿病和肥胖症患者中，lotiglipron劑量依賴性降低患者的體重。接受最高劑量治療的患者在接受治療4~6周後體重平均比基线降低約10斤。

但基於1期藥物相互作用研究的藥代動力學數據，以及此前的1期和2期研究中患者轉氨酶（評價肝功能關鍵指標）升高的結果，目前lotiglipron已經終止研發。

GIP受體激動劑、GCG受體激動劑

目前，GIP受體激動劑尚未在臨牀應用，而GCG受體激動劑僅被批准用於低血糖的短期治療，此類療法的研究多處於1期和2期試驗階段，如BI-456906、pemvidutide、cotadutide、SAR425899等。其中cotadutide、SAR425899均表現出良好的降糖效果，但減重作用與GLP-1受體激動劑類似。

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雙重受體激動劑

目前減肥藥中，以GLP-1受體作爲靶點的療法數量較多，但單一使用GLP-1受體激動劑的療效很難進一步提升，因此开發雙受體激動劑，甚至是更多靶點的多重受體激動劑成爲新的解決方案。

GLP-1/GCG受體雙重激動劑

目前，GLP-1/GCG受體激動劑注射用藥的有pemvidutide、pegapamodutide、survodutide、mazdutide等均爲注射用藥，多處於臨牀試驗階段。尚無GLP-1/GCG受體激動劑的口服制劑。

GLP-1/GIP受體雙重激動劑

目前，尚無GLP-1/GIP受體激動劑的口服制劑，注射制劑方面tirzepatide減重效果表現亮眼。發表於NEJM的大型3期臨牀SURMOUNT-1試驗結果顯示，每周一次tirzepatide（15 mg）皮下注射給藥，持續72周治療後肥胖症或超重成人（未罹患糖尿病）患者的體重減輕程度達到極其顯著的20.9%（基於療效評估減重達23.6kg），而體重減輕≥5%的受試者佔比達到了91%！

GLP-1/GIP/GCG三重受體激動劑

目前，GIP/GLP-1/GCG三重受體激動劑有retatrutide（LY 3437943），爲注射用藥，尚無口服制劑。公开資料顯示，LY3437943正在海外开展3期臨牀。根據CDE官網顯示，LY3437943注射液在中國獲得多項臨牀試驗默示許可，擬开發適應證爲：作爲飲食控制和運動的輔助治療，用於肥胖症或超重合並至少1種體重相關合並症的成人長期體重管理。

發表於NEJM的研究結果顯示，肥胖患者使用retatrutide治療48周後，體重減輕＞24%，其中使用8 mg、12 mg劑量的患者可100%實現減重5%（具有臨牀獲益的體重降幅）。

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其他靶點

除了上述藥物外，包括澱粉酶/葡萄糖苷酶、TAS2R等在內的靶點也在陸續开發和开展臨牀試驗。

奧利司他（orlistat）和阿卡波糖（acarbose）復方制劑

奧利司他是一種胃腸道脂肪酶抑制劑，已在歐美各國和中國獲批用於治療肥胖症。阿卡波糖是常見的降糖藥。

Obesity期刊發表了含奧利司他和阿卡波糖的固定劑量的復方制劑（EMP16）的2a期試驗（SESAM）結果。結果顯示，與安慰劑組相比，意向治療人群（BMI ≥30 kg/m2或BMI ≥28 kg/m2且伴有相關風險因素）接受EMP16治療26周後，體重減輕更多。據公开信息，SESAM2b期試驗已完成患者招募，預計將於2024年第一季度完成。

亮氨酸（leucine）、二甲雙胍和西地那非（sildenafil）

二甲雙胍和內皮型一氧化氮合酶激活劑西地那非（NS-0200）的聯合應用，已被證明能夠協同增加脂肪氧化。這種聯合應用還可以減輕肥胖症患者的體重、甘油三酯和HbA1c水平。

發表在American Journal of Therapeutics上的2期研究結果顯示，含有亮氨酸（1.1 g）、二甲雙胍（500 mg）及西地那非（1 mg）聯合治療肥胖症的減重效果最好，證實了之前的研究結果，即在16周內體重減輕2.4 kg。臨牀試驗網站ClinicalTrials.gov顯示，尚未檢索到相關其他正在开展的臨牀試驗。

HU6

HU6是一款可控加速代謝（CMA）類藥物。與許多通過減少熱量攝入來治療減肥的方式不同，可控加速代謝類藥物的獨特之處在於其是通過加速熱量消耗來達到減肥目的，因此避免了許多其他療法治療後常見的骨骼肌流失的情形。

已公布的2a期研究結果顯示，在不改變飲食與運動習慣的情形下，HU6可促進患者肝髒、其他內髒與全身脂肪含量的下降，同時保存其骨骼肌含量。對接受所有劑量藥物治療的患者來說，其肝脂肪量下降的比例可達30%~40%。

ARD-101

ARD-101是一種以苦味受體TAS2R爲靶點的口服藥物。它與腸道細胞表面TAS2R的結合可增加GLP-1等內源性腸肽激素的表達，從而產生全身性代謝調節作用。已公布的三項2期研究的積極數據已經證明了其對飢餓抑制的影響及相關的代謝益處。

小結

肥胖症是一種慢性、進行性和復發性疾病，需要綜合性的治療策略。現在，已有多種新型減肥藥开始進入人們的視线（如大家熟知的司美格魯肽、tirzepatide等），都被證明在有效減重的同時也改善了代謝風險。需要指出的是，任何減肥藥物都有嚴格的適應證和可能出現的不良反應，即使減肥效果再好，也需要在臨牀醫生的指導下合理用藥。

這些新型口服減肥藥有些尚在臨牀試驗中，有些已在某些國家獲批上市。我們期待未來還將有更多口服減肥藥問世，給廣大肥胖症患者帶來治療希望。

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來源：醫學新視點

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