康方生物是否進入擊球區？

大家好，我是中國的昭和熱血男兒北海茶客。最近這一周是地獄般的一周，昨天才想做不要放棄的三井壽，今天就成了這樣：

何以解憂，唯有研究。今天我們又討論了康方生物，內容有點艱深，對生物醫藥沒有基礎的同學今天可以休息了。

康方是國內現階段除了信達外，最有望從biotech轉向biopharma的生科企業。公司費用控制能力優異，2023年若能實現15億產品營收，產品經營現金流有望轉正。授權款足以覆蓋未來2-3年研發开支，已經無資金壓力。

下圖爲康方生物產品线，腫瘤+自免+慢性病，截止2023.8月中旬，除开與中生合作的PD-1外，累計有8個適應症在3期臨牀，2個適應症報產：

公司已經有2款產品實現licence out：

1）2015 年，公司以2億美元總對價，將 CTLA-4 單抗（MK-1308）授權給默沙東，默沙東獲得了該藥物的全球獨家开發和銷售權，該藥目前仍在多個2期臨牀中

2）2022年，公司以5億美元首付款+45億美元开發、注冊及商業化裏程碑款項付款的總對價授權PD-1/VEGF雙抗（AK112）海外權益授權給Summit，由Summit負責海外臨牀开支。康方享有海外低兩位數的銷售分成權益（預計在10%左右）。無論首付款還是總交易對價都創下了中國創新藥 license-out 合作的交易金額記錄。

除此以外，授權給樂普生物、科倫博泰的PD-(L)1將收取國內專利銷售分成；與中生合作的PD-1，享有50%權益；與東瑞合作PCSK9單抗，享有65%權益。

一、EGFR tki 耐藥NSCLC仍是“缺藥”市場，免疫治療初現曙光

AK112國內3期EGFR tki 耐藥NSCLC臨牀數據是一個很關鍵的變量，因爲PD-(L)1聯合貝伐珠都展現了免疫治療在EGFR tki耐藥後的潛力，但在OS上還欠缺些說服力。

注：羅氏IMpower150研究中PD-L1+貝伐珠，PFS、OS都實現明顯生存獲益，但FDA僅僅批准了其PD-L1+貝發珠+化療在一线NSCLC的適應症（該臨牀开始時，奧希替尼使用率還很低，故三代TKI耐藥患者佔比不高，所以數據也僅可參考）；K藥和O藥聯合化療卻雙雙失敗，PFS都未展現優效（這倆臨牀就主要入組的奧希替尼經治患者，入組較爲扎實）；信達PD-1+貝發珠在OS並未展現明顯生存獲益，交叉調整後OS的HR達到0.79-0.84,感覺也是勉強獲益；

需要強調的是，上圖中各個臨牀基线患者在前线治療情況不同：

比如上表中第一三共Her3 ADC患者基线就很扎實：1/2期臨牀入組的都是經過三代TKI（含奧希替尼）和化療治療後的多重耐藥患者。

——第一三共在2023年3月曾公布過EGFR TKI耐藥經治的1期臨牀數據，當時180人曾展現了6.4個月mPFS和16個月mOS數據。而在2023年8月公布的擴大樣本中（上圖中），mPFS和mOS都有所下滑，特別是mOS相較於1期數據還是下滑的很明顯。

從PD-1與抗血管聯用看，PFS還是能展現出獲益，但是OS獲益不明顯。貝伐珠單抗在NSCLC的多個隨機臨牀中也展現了PFS獲益，但OS無明顯獲益。故市場的擔憂OS有一定道理。

康方AK112進展迅速，在2023年5月就在海外完成首例給藥，國內以PFS爲主要終點於2023年8月國內報產，而海外是PFS、OS雙終點。

——從信達PD-1+貝伐珠+化療在國內獲批EGFR TKI耐藥經治NSCLC來看，康方AK112國內獲批的難度不大。康方AK112在國內开展3期臨牀時是2022年，此時奧希替尼在國內的普及率已經比較高了，3期國內臨牀數據應該是極具參考性的，特別需要OS的趨勢性來判斷海外的成藥性。

二、AK112頭對頭K藥的自信源於哪裏？

該藥2022年僅公布了聯用治療（肺鱗癌）18人ORR爲77%、聯用治療（肺鱗癌）25人ORR爲52%。而截止目前肺鱗癌+肺腺癌合計135人數據看，mPFS仍一直維持11-12個月區間，無論鱗癌還是腺癌，PFS繼續展現相對獲益優勢。下圖康方AK112最新臨牀數據：

下圖爲康方AK112 2023ASCO壁報- 肺鱗癌和肺腺癌9個月OS率

下圖爲K藥2019年ESMO上披露的KEYNOTE-407 肺鱗癌6個月OS率

下圖爲K藥2019年ASCO上披露的KEYNOTE-189 肺腺癌 12個月OS率

而K藥+化療在肺鱗癌6個月OS率爲83.5%，AK112+化療9個月OS率趨勢93.2%，肺鱗癌展現OS的相對獲益潛力。而K藥+化療在肺腺癌12個月OS率爲69.2%，預計9個月還是有70-80%的OS率，AK112+化療9個月OS率趨勢82%。差異點在PD-L1≥1%水平，AK112+化療僅有45%，而K藥+化療有69%。

特別是，康方的臨牀入組扎實，並未在病人樣本的選取上“投機取巧”，我們猜測，這正是海外直接進3期臨牀的底氣。

數據來源：康方AK112 2023ASCO壁報，上圖中135人總共PD-L1＞1%佔比依舊僅有52%；同時，臨牀IV期（疾病進展階段）患者佔比85%。患者基线水平比國內很多PD-1入組時要更貼近真實世界，同時與K藥、O藥等也更具可比性（國產部分PD-1在NSCLC上呈現PD-L1≥1%入組佔比過高、入組StageIII期患者偏多的情況）。

三、AK112峰值展望：保守預計30-40億

由於國內EGFR突變發生率是海外的2倍，疊加NSCLC新發患者數更高，因此AK112不僅需要看海外，國內市場一樣重要。

數據來源：德邦證券研報，預測因子（患者群、單價、滲透率等）在一衆研報中算很靠譜的，但是對國內AK112在2個大適應症上面的成藥性偏樂觀，可能還是考慮到CDE以PFS爲主要終點的緣故。海外25億美金峰值不難，畢竟除了美國，還有歐洲等市場

國內券商普遍對AK112峰值的預計是40-50億，海外預計峰值25億美元，獲得分成2-3億美元左右。若謹慎預計國內峰值在30-40億左右可能更有安全邊際。海外2-3億美元分成基本相當國內賣藥六七十億了。AK112的適應症如果能擴張，銷售峰值仍有望繼續拔高：

數據來源：2022年康方生物業績演示材料

來源於對產品的自信，敢於頭對頭K藥已經是AK112的標籤。

但是從康方的計劃來看，AK112還有3個3期臨牀待啓動：

1）晚期一线非鱗非小NSCLC

2）PD-(L)1經治NSCLC（這個適應症目前看也是很有難度，衆多試驗折戟，像Trop2 ADC近期的表現也引來市場質疑，PD-1經治算是難啃的骨頭，能進入3期，將是一個關鍵催化劑）

3）新輔助圍術期NSCLC

AK112海外臨牀關鍵催化時間點：

1、EGFR tki耐藥預計在2025.1月披露初步數據。

2、海外做的一线鱗狀NSCLC預期要在2027年才能初步讀數，時間跨度偏長。

四、AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）的峰值預計

2023年AK104在臨牀端的進展：

——AK104+化療進入一线PD-L1陰性NSCLC的3期臨牀頭對頭百濟PD-1。

其實這個早在2期臨牀數據中就有展露。包括康寧的KN046也有該趨勢。

——AK104+化療進入一线胰腺癌2期臨牀，若康寧KN046能取得明顯優效，對康方可能也有正向激勵。

AK104現階段的優勢與擔憂

優勢：

末线宮頸癌確實ORR等展現優勢、胃癌也確實在CPS≤1%的患者群（消化道腫瘤一般以CPS指代PD-L1）中療效更突出。

擔憂：

一是非頭對頭下如何展現臨牀說服力？二是如何面對國內激烈的競爭？

胃癌上Her2、CLDN18.2、FGFR21等靶向藥療效突出，同時國內還有一衆PD-1獲批；

宮頸癌上，齊魯的PD-1/CTLA-4雙抗已在國內報產，也是末线到一线的全覆蓋，也意味着康方在國內或不再將是獨家品類（雖然設計結構上完全不同）。

國內2022年宮頸癌新發10萬人、胃癌新發40萬人、肝癌術後輔助5萬人，一线PD-L1陰性NSCLC約10-15萬人，國內峰值達到20-30億元輕輕松松。

五、市場一直比較忽視的“自免”

其實市場給這塊預期不高也有一定道理，一是IL-4R的進度一直撲朔迷離，哮喘適應症也終止了，AD適應症臨牀推進速度很慢。IL-4R可能要進入3期臨牀才能給一定估值。

雖有IL-12/IL-23、IL-17這兩自免大品種，但國內競爭激烈，且在不斷迭代。而康方這兩品種沒什么差異化競爭優勢，保守預計兩藥峰值合計10億。

——根據米內網顯示，2022年強生IL-12/IL-23單抗國內銷售達6億，諾華IL-17單抗國內銷售額達15億。康方這兩藥暫無差異性。

和東瑞合作的PCSK9單抗，享有65%權益，國內進度僅落後於信達，實現5-10億峰值預期並不難。

——信達PCSK9單抗給藥間隔最長在6-8周，而康方/東瑞的PCSK9單抗給藥間隔最長在6周。海外2款進口PCSK單抗給藥周期分別是4周（安進）和2周（再生元），在2022年銷售分別達6億和3億元。

不利因素：

1）OS標准下，海外臨牀仍有不確定性

2）短期AK104的off label策略預計會受到FF的影響

——但我們認爲還是不影響長期峰值

3）業內普遍看好免疫+ADC有望成爲未來實體瘤一线臨牀，這對雙抗來說也是潛在競爭

4）後續產品线梯隊問題：CD47不確定性大，就LAG-3的潛力大些，

——海外CD47大多都折戟，自己推進海外3期臨牀風險偏高。

結論：