專利战，是企業保護創新成果和爭奪市場份額的“利器”，也是跨國制藥巨頭的“家常便飯”。

近期就有兩家MNC巨頭打響了專利战：葛蘭素史克（GSK）起訴輝瑞的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Abrysvo侵犯了其疫苗產品Arexvy的專利。

如果GSK勝訴，輝瑞將被永久禁止在美國銷售和生產RSV疫苗。據分析師預測，RSV疫苗的市場規模預計到2030年會增長到100億美元以上，接近13價肺炎疫苗的市場空間。

如此大的蛋糕，輝瑞肯定不會輕易放過。當然，也包括其他海外企業。

只不過，相比如火如荼的海外市場，國產企業在RSV疫苗的管线布局上卻選擇“沉默”。這究竟是爲何？

一、RSV疫苗研發：高風險下的大機遇

疫苗品種復雜多樣，有針對9-45歲女性的HPV疫苗，也有針對嬰幼兒及中老年人群的流感疫苗。

雖然這兩種疫苗的接種人群不同，但都有着巨大的市場空間。根據互聯網營銷圈流傳的消費力榜單，女人、小孩和老人均排在前列。

與流感疫苗類似，RSV疫苗是一款針對5歲以下兒童及65歲以上老人的疫苗產品。只不過，前者主要是用來預防流行性感冒病毒引起的流行性感冒，後者則針對RSV（呼吸道合胞病毒）感染。

RSV是1956年從黑猩猩呼吸道分離出來的一種非節段性單股負鏈RNA病毒，屬於副黏病毒科的肺病毒屬，具有明顯季節性（冬春季節爲感染的高發期），常在易感人群嬰幼兒和老年人中引發嚴重的肺炎、哮喘和支氣管炎，並且可在一生中反復感染。

根據WHO估計，全球每年有約3300萬-6000萬的兒童感染RSV，以及大約3%-7%的60歲以上老年人會受到RSV感染。

市場上針對RSV感染的治療，主要包括抗體藥物和RSV疫苗兩種。其中，抗體藥物主要爲帕利珠單抗（Synagis）和Beyfortus。

不過，帕利珠單抗並不完美：僅限於高危嬰幼兒RSV預防，患者覆蓋面窄，由於中和能力不高，預防效果有限、持續時間較短（保護期僅一個月），而且價格高昂（單劑成本達1000-3000美元）。

可即便如此，過去10年帕利珠單抗的銷售峰值仍達到16億美元。這也從側面反映出，RSV疫苗仍存在巨大的未被滿足的臨牀需求，市場仍有大機遇。

阿斯利康和賽諾菲共同开發的Beyfortus屬於長效性的單抗，專爲所有嬰兒設計，只需給予單劑量肌肉注射就能提供持續的預防RSV疾病作用（藥效持續時間約爲五個月），能將RSV引起的下呼吸道感染發生率降低74.5%，此前已分別於2022年11月、2023年7月獲得歐盟、美國FDA批准上市，是第一個也是唯一一個針對廣泛新生兒和嬰兒群體的RSV預防方案，極具裏程碑意義。

Beyfortus全球項目开發關鍵節點 來自：Insight 數據庫網頁版（下文如無特殊標注，爲同一來源）

就RSV疫苗而言，早在上世紀60年代就已經开始研發，只不過在過去60多年的探索中，曾因安全性風險或療效不足等導致頻頻失敗，一度成爲像AD、NASH藥物般的研發黑洞。

後來經過科學家們研究發現，早期RSV疫苗多以失敗告終的主要原因是：選用了Post-F（F蛋白的融合後結構）作爲抗原。

印度有句諺語，“成功是由許多失敗積累而成的。”隨着科學家們發現選擇融合前（Pre-F）蛋白作爲抗原，能增加蛋白穩定性，並激發足夠強的保護效果，才讓RSV疫苗的研發進入了快車道。

由此，上述兩種治療手段撐起了百億美元級別的RSV防治市場。根據《Research and Markets》報告表明，2024-2028年，RSV疫苗和抗體市場將以38.9%的年復合增長率增長，到2028年市場將達到95.3億美元，其中疫苗市場將佔據大部分市場份額（67.5%）。

盡管RSV疫苗研發的風險較高，但在市場的大機遇下，仍有不少企業前赴後繼，並冒出了“突圍者”。

二、全球僅2款獲批，Moderna上市在即，GSK保護效力最高

“千淘萬漉雖辛苦，吹盡狂沙始到金”。經過60多年的探索，RSV疫苗市場終於盼來了“突圍者”。

2023年5月，GSK开發的RSVPreF3疫苗（Arexvy）和輝瑞的Abrysvo（RSVpreF）相繼獲FDA批准上市，成爲目前全球僅有的兩款RSV疫苗。

緊隨其後的是mRNA疫苗巨頭Moderna（莫德納）研發的mRNA-1345，此前已於7月5日遞交全球上市申請，包括歐盟、瑞士、澳大利亞和FDA，將有望摘得全球第三款RSV疫苗。

全球處於上市申請以及獲批上市階段的RSV疫苗

值得一提的是，這三款RSV疫苗在技術路线、抗原選擇、佐劑、適應人群和保護效力等方面均存在顯著差異。

對比來看，GSK和輝瑞的RSV疫苗均採用重組蛋白亞單位技術路线，而Moderna採用了其擅長的mRNA技術，其中輝瑞使用的是雙價抗原（來自RSV A與RSV B病毒亞型的Pre-F蛋白），另兩者均選擇以DS-Cav1爲基礎的Pre-F抗原。

此外，輝瑞和Moderna的RSV疫苗均未使用佐劑，而GSK使用了自主研發的AS01e佐劑，增加了體液免疫和細胞免疫這一優勢。

一般來說，在疫苗中加入佐劑，可以大幅提高疫苗的免疫原性。GSK正是在重組帶狀皰疹疫苗Shingrix中應用了AS01B佐劑，才大幅提升了預防效力。

因此，在保護效力方面，GSK的Arexvy對於預防2種及以上RSV相關下呼吸道症狀（RVS-LRTD2）的保護率高達94.1%，而輝瑞和Moderna的保護率分別爲66.7%和83.7%。

在適應人群方面，這三款RSV疫苗獲批的適應症都是針對60歲以上老年人，而輝瑞的RSV疫苗還增加了孕期女性人群，此前已於2022年11月提前終止在孕婦中开展的III期MATISSE研究，並向FDA遞交生物制品上市許可申請（BLA）。

根據輝瑞公布的Ⅲ期臨牀數據顯示，孕婦接種Abrysvo後，嬰兒在出生後90天和180天疫苗對RSV引起的嚴重下呼吸道疾病的保護效力分別爲81.8%、69.4%，6個月隨訪期的效力爲69.4%。安全性方面，疫苗耐受性良好，在接種疫苗的孕婦及其新生兒中均未見安全性問題。整體嚴重不良事件（SAEs）比例爲4.2%。

有第三方咨詢機構預估，嬰幼兒群體的市場空間比老年人更大，嬰幼兒群體佔RSV疫苗市場的比重達到70%，遠高於老年人。

只不過，RSV疫苗的胎兒安全性問題一直備受關注，此前許多企業都未能在這一適應症上研發成功，其中就包括GSK。就看FDA能否批准輝瑞的Abrysvo新適應症上市了。

另一邊，Moderna的mRNA-1345也在進行一項針對兒童人群全面入組的Ⅰ期試驗，期待後續數據讀出。

全球RSV疫苗研發管线梳理（部分） 數據來源：Insight、中信建投

當然，除了上述三款GSK疫苗以外，海外企業還有不少同類產品已進入臨牀階段，包括賽諾菲的SP0125（減毒活疫苗技術路线）、Icosavax的IVX-121（VLP技術路线）等，疫苗類型呈現多元化。

三、國內百億市場待开拓，但也布滿荊棘

現階段，海外RSV疫苗研發正在如火如荼地進行當中。而國產企業卻選擇了“沉默”，百億級別市場尚待开拓。

根據Frost＆Sullivan分析，我國由於RSV感染引起的急性下呼吸道感染的發病率約爲31‰，隨着中國人口老齡化進程加快，未來RSV疫苗潛在需求人群持續增長，預計2030年潛在需求人群將達到2968萬人，參考GSK給出的Arexvy定價範圍60-185美元測算，2030年RSV疫苗國內潛在市場空間有望達18-55億美元。

事實上，我國在這條賽道上並非沒有探索者，只是布滿了荊棘。

2022年，優銳醫藥就曾以2.25億美元的總交易額向丹麥公司Bavarian Nordic引進RSV疫苗產品MVA-BN RSV，而且在中國獲批III期臨牀試驗時還提振了信心。

MVA-BN RSV醫藥交易

只可惜，MVA-BN RSV的臨牀試驗還是失敗了。

7月22日，Bavarian Nordic宣布MVA-BN RSV在三期VANIR研究中未能顯著降低下呼吸道疾病（LRTD）的發生率，因此決定終止該產品的开發計劃，並結束與優銳醫藥的合作關系。根據最終研究結果顯示，MVA-BN RSV預防至少2種LRTD症狀發生的效力僅有42.9%，與安慰劑組的數據無顯著性差異。

事實上，這已經不是病毒載體RSV疫苗第一次倒下。此前的失敗者，已經有GSK、Vaxart和強生等。

從當前國內的研發情況看，進入臨牀階段的在研RSV疫苗已相當稀少，僅有艾棣維欣自主研發的ADV110（BARS13）在澳大利亞推進至II期臨牀，可謂是“全村的希望”。

盡管$沃森生物(SZ300142)$/藍鵲生物、艾美疫苗、$智飛生物(SZ300122)$、$康泰生物(SZ300601)$和三葉草生物等，都有在年報中提及RSV疫苗管线的布局，但大多數仍處於臨牀前階段。

具體來看，艾棣維欣的ADV110屬於重組蛋白疫苗技術路线，由純化的RSV G蛋白亞單位作爲免疫原性成份與公司开發的佐劑AE011組成。

據艾棣維欣首席科學家王賓博士介紹，不同於其他針對F蛋白的RSV疫苗，ADV110針對的是RSV的G蛋白，不僅可以防止病毒感染細胞，還能避免病毒通過細胞間融合感染傳播的作用，而產生抗pre-F蛋白的疫苗無法避免細胞間的傳播，因而G蛋白疫苗效果更好。

另外，針對开發G蛋白疫苗需要面臨的過度激活細胞免疫免疫而產生出肺部炎症的問題和變異問題，艾棣維欣選擇在ADV110裏加入了專有的AE-011佐劑，以抑制過強的免疫反應，起到增強中和抗體的水平和提高安全性的作用，同時針對G蛋白的G1和G2兩種亞型，开發2價疫苗。

根據Ⅰ期臨牀試驗結果表明，ADV110在低劑量、高劑量，以及單次接種和兩次接種均具備良好的安全性及耐受性，並且絕大多數受試者表現出顯著的抗體應答，低劑量組達到90%、高劑量組達到了100%。

不過，這款疫苗尚處於臨牀前期階段，能否研發成功還得看後期數據讀出。

這也意味着，我國在RSV疫苗這條道路上還有很長的路要走。

參考資料：

1.《醫藥行業重磅疫苗系列深度報告（二）：RSV疫苗，百億市場待开啓》，申萬宏源

2.《醫藥行業深度研究·2023年1_6月疫苗行業縱覽：1_6月批籤發同比穩定增長，重磅品種持續放量》，中信建投

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