對於biotech來說，影響其預期的關鍵無疑是“臨牀數據”。在美股市場，biotech關鍵管线臨牀數據的公布就像是“賭石”：要么生，要么死。

當然，醫藥產業鏈環節衆多，決定biotech生死的也不局限於臨牀數據。在臨牀成功之後，產業化、商業化環節仍有關關考驗。

即便研發沒有拖後腿，但後續某個細節拉胯，也將影響藥物的上市節奏。CMC（藥品的化學、制造和控制）就是影響藥品的研發上市進度的主要因素之一。

不久前，曾經市值一度接近180億美金的biotech公司ImmunityBio，就因爲CMC問題導致其核心管线上市遇阻。截至目前，ImmunityBio账上現金不足1億美金，核心管线上市節奏被延後也讓其股價經歷了一天腰斬的慘境。

ImmunityBio的遭遇，無疑給國內biotech也提了個醒。

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市值一度接近180億美金

2021年初登陸納斯達克的ImmunityBio，可謂是明星biotech之一。上市之初，ImmunityBio市值一度接近180億美金。

這固然與當時瘋狂的市場環境有關，但也離不开ImmunityBio足夠性感的故事。ImmunityBio主要研發疫苗和創新藥，支撐其故事的核心邏輯是“平台”。

你也知道，過去幾年，biotech最火的就是“平台”型公司。一旦“平台”技術被驗證，意味着公司可以大規模復制成功經驗，潛力管线不斷。

如下圖所示，ImmunityBio就具有諸多技術平台，共同作用於整個免疫反應。基於這些平台，能夠研發諸多具備競爭力的管线。

截至目前，ImmunityBio管线數量的確不少。

在治療管线方面，ImmunityBio表示，目前擁有26項臨牀實驗正在進行之中，其中17項處於2 期或3期开發階段。衆多的管线，也覆蓋了諸多不治之症，包括膀胱癌、胰腺癌和肺癌。

在疫苗領域的布局也沒有落下。ImmunityBio公司擁有核酸技術、腺病毒載體技術、重組蛋白技術等布局，將疫苗領域最具競爭力的技術路线一網打盡。基於此，公司布局了新冠疫苗以及艾滋病疫苗。目前，艾滋病疫苗處於1/2期臨牀階段。

當然，不管怎么說，真正支撐公司估值的是管线的預期，而不是“平台”。過去幾年，衆多講述“平台”故事的biotech因爲沒能證明自身技術實力，而導致自己股價雪崩。

ImmunityBio提供的則是另一類教訓：因此CMC缺陷陷入深淵。

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因爲CMC缺陷墜入深淵

原本，ImmunityBio距離迎來首個藥物上市只有一步之遙，其Anktiva聯合卡介苗治療非肌層浸潤性膀胱癌的適應症，有望獲得FDA批准上市。

若成功上市，對於ImmunityBio來說，某種程度上會爲其注入信心。

早期膀胱癌（非肌層浸潤性）患者在接受手術治療後，還要接受一年的膀胱灌注藥物治療，通常涉及卡介苗，這可以降低進展和復發的風險。

然而，在某些情況下，卡介苗會失去效果，導致疾病復發。悲劇的是，如果卡介苗治療失敗後，選擇極爲有限，化療灌注治療或者是K藥，效果差強人意。

若後續手段依然無效，那么患者就要面臨切除膀胱的命運，一輩子與尿袋相伴。很顯然，這會給患者帶來極大的不適。

而ImmunityBio的N-803是一種靶向IL-15的融合蛋白，可以激活自然殺傷（NK）細胞和細胞毒性CD8 T細胞，促進疾病部位的淋巴細胞浸潤，來增強免疫反應。

在與卡介苗的聯合治療中，Anktiva也表現出了不錯的潛力。

針對160例卡介苗無反應性非肌肉浸潤性膀胱癌症患者的聯合醫療中，伴有或不伴有狀腫瘤（CIS隊列）的患者顯示了71%的完全緩解率，中位持續時間爲24個月。在狀腫瘤組中（非CIS隊列），1年時的無病率爲57%，2年時爲48%。

總的來說，很大一部分患者（CIS隊列中91%，非CIS隊列中95%）能夠暫時避免膀胱切除術，並且聯合治療的安全性也不錯，沒有報告與治療相關的嚴重副作用。

不過，FDA依然最終沒有批准Anktiva聯合卡介苗治療非肌層浸潤性膀胱癌的適應症上市。5月11日，ImmunityBio公布了這一噩耗。

ImmunityBio透露，FDA拒絕批准的原因不是臨牀數據問題，而是CRO的CMC問題。

CMC全稱爲Chemical Manufacturing and Control，包括生產工藝、雜質研究、質量研究及穩定性研究等，即藥學研究部分。

也就是說，沒有倒在臨牀環節的ImmunityBio，在產業化環節遇到了阻礙。

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來自ImmunityBio的教訓

雖然不是Anktiva的臨牀療效或安全性造成上市遇阻，但ImmunityBio股價依然大跌。5月11日，ImmunityBio股價大跌55.14%；5月12日，公司股價再度大跌18.28%。

原因不難理解。雖然CMC問題得到解決後，Anktiva依然能夠獲得批准，但監管層面的不確定性讓市場產生憂慮。

有數據統計，FDA的完整回應函會，將產品進入市場的時間平均推遲14個月。

而ImmunityBio當下的處境已經非常困難。截至3月31日，ImmunityBio账上現金余額只剩下9126萬美金。

在過去的3個月時間，ImmunityBio的現金流淨流出額達到了8431萬美元。這意味着，在Anktiva上市遇阻的情況下，公司的處境將會變得極爲微妙。

無疑，ImmunityBio的遭遇，給所有biotech帶來了警示作用。

醫藥產業環節諸多，不僅對研發速度有要求，更考驗臨牀研究、臨牀數據分析和申報注冊、產業化等多個環節，每個環節都事關成敗。

就拿CMC環節來說，似乎一直都是biotech的痛。

有數據顯示，FDA在2008-2017年期間的完整回應函中，共計提出644個具體問題，其中CMC相關問題最爲普遍，共出現125次，佔總問題30.4%。而這些問題，又主要集中在biotech身上。

在資本退潮的環境下，biotech能夠开槍的次數本就不多。如果因爲臨牀研發方面的問題導致藥物上市失敗無話可說，但因爲CMC等問題延緩上市節奏，最終影響自身發展軌跡，無疑會令人惋惜。

如果繃緊CMC這根弦，問題或可避免。

來源：氨基觀察 ，文／黃愷

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