近日，禮新醫藥和阿斯利康共同宣布，雙方就靶向GPRC5D抗體偶聯藥物（ADC）LM-305的全球开發和商業化權益達成獨家許可協議。該項目爲潛在同類首創新型ADC分子，目前處於臨牀前階段。

根據協議條款，阿斯利康將獲得LM-305的研究、开發和商業化的獨家全球許可。禮新醫藥可獲得5500萬美元首付款和近期裏程碑付款、另加高達5.45億美元的开發和商業化裏程碑付款，以及基於全球淨銷售額的梯度銷售分成。

據悉，LM-305是一種具有同類首創分子潛力的新型GPRC5D靶向ADC，由抗GPRC5D單克隆抗體、蛋白酶可降解連接子和細胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀 E (MMAE) 組成，是禮新醫藥基於獨家ADC平台自行研發的第二款產品。隨着LM-305的授權交易完成，GPRC5D靶點也引起了產業界關注。

1

GPRC5D與多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤（MM）是僅次於非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學惡性腫瘤，它起源於骨髓造血組織的漿細胞惡性增殖，可破壞骨骼、免疫系統、腎髒及紅細胞數量，通常導致廣泛的骨骼破壞、骨質減少及病理性骨折。MM通常發生於老年人中，隨着中國人口老齡化日益嚴重，MM患者人數於2024年預計將增至16.72萬人，並於2030年將進一步增長至26.63萬人。

目前，臨牀上針對MM的治療方法以綜合治療爲主，包括化療、放療、自體幹細胞移植等；靶向治療方法主要包括沙利度胺等免疫調節藥物、卡非佐米等蛋白酶體抑制劑、抗CD38單抗以及靶向BCMA的CAR-T細胞療法等。

雖然療法衆多，但大多數MM患者在獲得緩解之後疾病仍會復發。尤其是對於BCMA低表達或陰性相關的復發病例，雖然靶向BCMA的CAR-T細胞療法已獲批上市，但這類藥物的療效並不樂觀。因此，尋找新的治療靶點成爲MM領域亟需滿足的需求。

GPCR（G蛋白偶聯受體）是一種膜受體蛋白家族，在人體內發揮着一系列重要功能，其傳遞多種信號，調控着細胞生長、基因轉錄、翻譯後調控等生物反應，對炎症、心血管疾病、腫瘤等疾病的發生和發展有重要影響。

GPRC5D是GPCR家族C組5成員D，屬於一種孤兒受體，爲7次跨膜蛋白。研究表明，GPRC5D在原代多發性骨髓瘤細胞表面高表達，而在正常組織的表達僅限於毛囊區域。研究數據顯示，65%的多發性骨髓瘤患者中GPRC5D有超過50%的表達閾值，且其表達水平與靶點BCMA相對獨立。因此GPRC5D是治療MM的潛在靶標。

GPCR結構及信號通路概述

來源：參考資料1

2

靶向GPRC5D藥物的研發進展

GPRC5D目前已有雙抗、ADC、CAR-T細胞、CAR-NK細胞等藥物形式。較爲領先的是由強生开發的GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab（JNJ-64407564）和羅氏的RG6234。

部分在研GPRC5D藥物

來源：公开資料、CDE

Talquetamab是一種同時靶向GPRC5D和CD3的通用型T細胞重定向雙特異性抗體，用於治療至少接受過四线治療的復發/難治性多發性骨髓瘤，此前曾獲得中國、美國和歐洲監管機構授予的突破性療法認定，強生已於去年12月向FDA提交上市申請。

在2022年美國血液學會（ASH）年會上公布的一項II期臨牀數據顯示：曾接受過中位5线療法的復發或難治性MM患者，在接受每周0.4 mg/kg與0.8 mg/kg的talquetamab治療後，ORR分別爲74.1%與73.1%，中位緩解時間（DOR）爲9個月或以上。Talquetamab預計將在今年下半年公布治療復發或難治性MM的進一步結果。

RG6234是羅氏研發的一款靶向GPRC5D和CD3的雙特異性抗體，具有獨特的雙特異性抗體結構，包含兩個與靶點結合的蛋白域和一個與CD3結合的蛋白域。在I期臨牀試驗中，RG6234的ORR達到71.4%，其中52.4%的患者達到非常好的部分緩解。

OriCAR-017是一款基於原啓生物自主創新的OriAb及OriCAR技術平台开發的靶向GPRC5D靶點的CAR-T候選產品。OriCAR平台具備成倍提升記憶性免疫細胞擴增效率的優勢，可以有效增強CAR-T在體內的抗腫瘤活性和持久性，能夠高效抑制腫瘤和預防復發。

在2022 ASCO年會上，原啓生物公布了OriCAR-017治療難治復發MM的I期臨牀數據。療效方面，10例患者中位隨訪時間爲175天，ORR爲 100%，sCR（嚴格意義上的完全緩解） 爲60%，VGPR（非常好的部分緩解）爲30%，PR（部分緩解）爲10%。先前接受過 BCMA CAR-T 治療的5裏患者中2例sCR、2例VGPR、1例PR。不良反應方面，無劑量限制性毒性或嚴重不良事件報道，無免疫細胞治療相關神經毒性綜合徵報道。

BMS-986393是BMS研發的靶向GPRC5D的自體 CAR-T細胞療法。在2022 ASH會議上，BMS公布了BMS-986393的I期數據。結果顯示，在14例可評估初始臨牀反應的患者中，有12例有響應，ORR達86%，其中包括接受過BCMA靶向治療和BCMA CAR-T細胞治療的患者。所有劑量水平的中位DOR均未達到，中位隨訪時間爲4.0個月，目前仍有88%的患者在隨訪中。安全性方面，65%的患者報告了與BMS-986393相關的3/4級治療突發不良事件，最常見的是中性粒細胞減少症和血小板減少症。

MCARH109是由紀念斯隆凱瑟琳中心（MSKCC）與Eureka Therapeutics聯合开發的靶向GPRC5D 的CAR-T細胞療法。在體外研究中，MCARH109展現了良好的療效，同時其也在BCMA耐藥模型展現了較好的活性。

在I期臨牀研究中，共評估了17例復發難治性多發性骨髓瘤患者，這些患者在接受MCARH109治療前平均接受過4线治療。17例患者接受了四種不同劑量的MCARH109治療：25106，50106，150106和450106 CAR-T 細胞劑量。

結果顯示，所有劑量組的總體ORR爲71%，VGPR爲59%，CR爲35%。而在25-150106劑量組中，治療的總體ORR爲58%，VGPR爲42%，CR爲25%。在接受過BCMA靶向治療的患者中，總體ORR爲70%，CR爲60%。在沒有接受過BCMA靶向治療的患者中，總體ORR同樣爲71%，VGPR爲57%，CR爲29%。另外，患者最大耐受劑量爲150106 CAR T細胞。

除了雙抗、CAR-T療法外，先博生物還开發了靶向BCMA/GPRC5D的雙靶向CAR-NK療法SNC112。臨牀前數據表明，SNC112對腫瘤細胞的殺傷效果顯著強於兩個單靶CAR-NK產品，而且在BCMA抗原逃逸模型中，顯示出顯著優於BCMA CAR-NK的抗腫瘤效果。因此SNC112很可能成爲針對MM患者的最佳新型通用型細胞治療產品。

目前，GPRC5D作爲一個新發現的靶點，布局企業並不太多，不過其臨牀實力不容小覷。隨着臨牀實力逐漸凸顯，越來越多的企業入局其中，在MM治療領域，GPRC5D有望成爲接力CD38、BCMA的下一個熱門靶點。

參考資料：

1. Joshua Li, et al. The Molecule Pages database. Nature. 2002.

2. https://www.jnj.com/janssen-presents-new-data-for-talquetamab-a-first-in-class-gprc5dxcd3-bispecific-antibody-suggesting-durable-responses-in-patients-with-heavily-pretreated-multiple-myeloma.

3. Janssen Presents New Data for Talquetamab, a First-in-Class GPRC5DxCD3 Bispecific Antibody, Suggesting Durable Responses in Patients with Heavily Pretreated Multiple Myeloma.

4. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells DOI: 10.1126/scitranslmed.aau7746.

本文作者可以追加內容哦 !